The Effect of Accumulated Exercise on Myocardial Collagen Fibers in Insulin Resistant Mice
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摘要: 累积运动是打破久坐行为和改善代谢健康的有效手段。为了探究累积运动的健康干预价值，文章通过对胰岛素抵抗(IR)小鼠进行长期的运动干预，比较了不同强度的累积运动和持续运动对小鼠IR状态、心肌胶原纤维和心肌纤维化蛋白表达的影响。首先，高脂饲料喂养112只C57BL/6J雄性小鼠(4周龄)诱导IR小鼠模型；然后，用中等强度持续运动、中等强度累积运动和大强度累积运动干预IR小鼠8周，进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，眼眶取血后处死小鼠, 摘取其心脏组织；其次，使用ELISA方法检测小鼠血清空腹胰岛素(FINS)水平和心肌组织Ⅰ型胶原(COLⅠ)、Ⅲ型胶原(COLⅢ)、平滑肌肌动蛋白(α-SMA)含量；使用Western blot方法检测小鼠心肌组织转化生长因子β1(TGF-β1)、Smad3、结缔组织生长因子(CTGF)蛋白表达水平。结果显示：3种运动均可以改善IR小鼠的IR状态和心肌纤维化程度，大强度累积运动与中等强度持续运动的作用效果相当，中等强度累积运动的作用效果较弱。
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关键词:
- 累积运动 /
- 胰岛素抵抗 /
- 心肌胶原纤维 /
- TGF-β1/Smad3
Abstract: Accumulated exercise is an effective means for breaking sedentary behavior and improving metabolic health. To explore the health intervention value of accumulated exercise, the effects of different intensities of accumulated exercise and continuous exercise have been compared on insulin resistance (IR) status, myocardial collagen fibers, and myocardial fibrosis protein expression in mice through long-term exercise. The IR mouse model was induced by feeding 112 C57BL/6J male mice (4 weeks old) with high-fat diet. The IR model mice were intervened with moderate intensity continuous exercise, moderate intensity accumulated exercise and high intensity accumulated exercise for 8 weeks. Oral glucose tolerance test(OGTT) was performed, and the mice were sacrificed after blood was collected from the orbit to extract heart tissue. The ELISA method was used to detect serum Fasting insulin(FINS) level, myocardial tissue collagen Ⅰ(COLⅠ), collagen Ⅲ(COLⅢ) and α-smooth muscle actin (α-SMA) content. The Western blot method was used to detect mouse myocardial tissue transforming growth factor-β1(TGF-β1), Smad3 and connective tissue growth factor(CTGF) protein expression level. The results showed that all three kinds of exercise could improve the IR state and myocardial fibrosis degree of IR mice, the effects of high intensity accumulated exercise and moderate intensity continuous exercise were equivalent, while the effect of mode-rate intensity accumulated exercise was weaker.-
Keywords:
- accumulated exercise /
- insulin resistance /
- myocardial collagen fibers /
- TGF-β1/Smad3
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久坐是指清醒状态下采取坐姿或卧姿且身体能耗小于1.5 METs的状态，一般以个人清醒状态下每天或每周的总静坐时间占清醒状态时间的百分比来评价[1]。大量研究[2-6]指出：久坐是独立于中等强度到大强度运动(Moderate to Vigorous Physical Activity，MVPA)以外的引起代谢性疾病的风险因素，与肥胖、胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)、2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)等代谢性疾病的发生具有显著的相关性。因此，在保证日常身体活动量的基础上，如何有效地减少久坐行为已成为改善代谢性疾病的研究重点[7]。
累积运动是指短时、多次并且分布在全天的运动，是间断久坐行为最主要的运动干预方式。大量研究[8-17]表明：累积运动降低了久坐或代谢性疾病人群的体质量(Body Weight，BW)、餐后血脂和空腹血糖(Fasting Plasma Glucose，FPG)。但由于累积运动涉及的运动变量多，运动方案丰富，相关变量(如运动形式、运动强度、单次运动持续时间、次间间隔时间等)在代谢性疾病干预实践中的量效关系与基本规律仍不明确。大部分研究[14, 18]认为，为了保证一定的运动效果，累积运动的单次运动时间应该大于10 min，运动强度应该处在中等强度范围之内。但也有研究[13]认为，运动的干预效果取决于机体的总能量消耗，每次运动的持续时间属于次要因素。同时，有研究[11]证实了单次运动时间少于10 min的累积运动具有一定的健康干预价值。除此之外，本课题组在进行与累积运动相关的研究时发现，累积运动的次间间隔时间和运动频率也是影响运动效果的因素。因此，哪种累积运动方案更加有效地改善代谢性疾病，目前还不能完全明确。
基于此，本研究以高脂喂养诱导的IR小鼠为研究对象，以中等强度持续运动、中等强度累积运动和大强度累积运动为干预手段，探究不同强度的累积运动对小鼠IR状态、心肌胶原纤维和心肌纤维化蛋白表达的影响，以及比较等运动量的累积运动和持续运动的干预效果是否存在差异。
1. 材料和方法
1.1 实验对象
4周龄雄性C57BL/6J小鼠112只，BW为0~30 g，由中山大学实验动物中心提供(动物许可证号：SCXK(粤)2016-0029)。研究方案获华南师范大学体育科学学院科学研究伦理专责小组批准(批准编号：SCNU-SPT-2017-002)。小鼠分笼饲养，每笼4~5只。采用12 h循环光照，饲养环境温度为20~23 ℃，相对湿度为50%~70%。
1.2 IR小鼠造模
小鼠适应性喂养1周后，随机分为普食对照组(NC，18只)和高脂造模组(HFD，94只)。NC组小鼠食用普通饲料，HFD组小鼠食用高脂饲料。高脂饲料配方参考美国Research diets公司生产的D12451高脂饲料(脂肪含量占总热量的45%)，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供(生产许可证号：SCXK(京)2014-0008)。造模期间，各组小鼠自由摄食和饮水，记录每日食量和每周BW。高脂喂养第10周末，检测小鼠FPG，进行口服葡萄糖耐量实验(Oral Glucose Tolerance Test，OGTT)，通过OGTT各时间点的血糖(Plasma Glucose, PG)计算OGTT曲下线面积(OGTT-AUC)。从NC组和HFD组各随机抽取6只小鼠，摘除眼球后取血检测小鼠血清空腹胰岛素(Fasting Insulin, FINS)水平，计算小鼠定量胰岛素敏感指数(QUICKI)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。综合2组小鼠的OGTT-AUC、QUICKI、HOMA-IR和FINS水平来判定高脂喂养的造模效果，最后根据HFD组单只小鼠的OGTT-2小时血糖(OGTT-2hPG)水平，筛选糖耐量损伤的小鼠个体，确定为IR小鼠模型。
1.3 运动干预
将成为IR模型的小鼠随机分为4组(每组12只)：IR安静对照组(IRC)、IR中等强度持续运动组(MCE)、IR中等强度累积运动组(MAE)和IR大强度累积运动组(HAE)。所有小鼠均以普通饲料喂养。正式运动干预前，IR模型小鼠进行为期2周的昼夜节律调节和运动预适应。2周后，3个运动组小鼠按照相应的运动干预方案(表 1)进行每周5天、为期8周的跑台运动。
表 1 小鼠运动干预方案Table 1. The program of exercise intervention for mice分组 运动速度/(m·min-1) 单次运动时间/min 重复次数 次间间隔时间/h MCE 11 50.0 1 / MAE 11 12.5 4 3 HAE 19 7.5 4 3 运动干预时，所有组小鼠均处于人为设置的暗环境中。小鼠跑台坡度为0°，3个运动组小鼠每天运动的总量相同。MAE组和HAE组小鼠，早上8：00开始进行第1次运动，第1次运动结束后开始计时，3 h后进行第2次运动，依次类推；MCE组小鼠在16：25~16：30之间开始运动。保证3个运动组小鼠每天的运动结束时间相近。
1.4 样本收集和指标检测
运动干预第8周，检测各组小鼠的FPG水平，并进行OGTT。运动干预第8周的末次运动48 h后取材，取材前所有小鼠禁食不禁水12 h。称量小鼠BW，对小鼠进行异氟烷麻醉，摘除眼球后取血，血液静置1~2 h，4 ℃，3 000 r/min离心15 min，分离血清后保存于-80 ℃冰箱内备用。解剖小鼠后迅速取出心脏并称重，将心脏组织分为3份，用锡纸包裹放入-80 ℃冰箱内备用。
1.4.1 酶联免疫吸附检测(ELISA)
取小鼠心肌组织50 mg，按照1 g组织加入9 mL PBS的比例加入PBS缓冲液进行匀浆，匀浆后提取上清液，4 ℃、3 000 r/min离心20 min，保留离心后的上清液备用。根据ELISA试剂盒(上海哈灵生物科技有限公司)检测步骤，使用酶标仪(TECAN infinite P200 PRO)在450 nm处检测吸光度，根据相应标准曲线计算小鼠血清FINS水平和小鼠心肌组织Ⅰ型胶原(Collagen Ⅰ，COLI)、Ⅲ型胶原(Collagen Ⅲ，COLⅢ)和α-平滑肌肌动蛋白(α-Smooth Muscle Actin，α-SMA)含量。
1.4.2 Western blot实验
将裂解后的心肌样品放入离心管内，12 000 r/min离心20 min，取上清液，用BCA蛋白定量检测试剂盒进行组织蛋白定量，取定量裂解后的样品100 μL加入5×蛋白上样缓冲液25 μL混匀。电泳时总上样量为50 μg总蛋白。然后进行转膜、封闭、孵育一抗、洗涤、孵育二抗、洗涤、蛋白印迹成像，用Alpha Ease FC软件进行数据采集，检测小鼠心肌组织转化生长因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)、Smad3和结缔组织生长因子(Connective Tissue Growth Factor，CTGF)蛋白表达水平。抗体来源为TGF-β1(Abcam)、CTGF(CST)、Smad3(CST)和β-actin(CST)。
1.5 统计分析
本研究应用SPSS 21.00对各实验数据进行分析，应用Graphpad Prism 8.0作图，实验数据采用均数±标准差(x ±s)表示。对于IR小鼠模型的评价，NC组和HFD组之间的各指标采用独立样本t检验。运动干预8周后，各组间小鼠的数据比较采用单因素方差分析。P <0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 IR小鼠模型
本研究通过高脂饲料喂养C57BL/6J小鼠，诱导IR小鼠模型。结果(表 2，图 1)显示：(1)喂养高脂饲料10周后，HFD组小鼠的BW明显高于NC组(P<0.01)，HFD组小鼠的OGTT-AUC和OGTT各时间点的PG值均明显高于NC组(P<0.01)，说明HFD组小鼠可能出现了糖耐量损伤。(2)HFD组小鼠与NC组小鼠的FINS水平存在明显差异(P<0.05)，FPG水平、QUICKI和HOMA-IR也存在明显差异(P<0.01)。以上研究结果证明：用高脂饲料喂养C57BL/6J小鼠10周，可引起HFD组小鼠出现糖耐量损伤。最后，根据HFD组单只小鼠的OGTT-2 h PG水平，筛选糖耐量损伤的小鼠个体，确定为IR小鼠模型(本研究IR小鼠成模率为76%)。
表 2 普通饲料或高脂饲料喂养后小鼠的BW和IR评价结果Table 2. Mice's BW and IR model results after dietary intervention分组 BW/g OGTT-AUC FPG/(mmol·L-1) FINS/(mU·L-1) QUICKI HOMA-IR NC 26.08±1.54 15.53±1.52 5.53±0.63 7.69±0.57 0.59±0.01 2.15±0.24 HFD 31.98±2.08** 23.13±2.11** 8.08±0.84** 10.39±1.44* 0.51±0.01** 4.00±0.26** 注：与NC组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01。 ![]()
图 1 高脂饲料喂养对C57BL/6J小鼠OGTT的影响Figure 1. Influence of OGTT by high-fat diet in C57BL/6J mice2.2 累积运动对小鼠BW和IR状态的影响
为探究累积运动和持续运动改善小鼠BW和IR状态的效果差异，本研究对比了运动干预8周后各组小鼠之间的BW、OGTT-AUC、FPG水平和FINS水平。研究结果(表 3)显示：(1)3个运动组小鼠的BW均明显低于IRC组小鼠(P<0.01)，HAE组小鼠的BW明显低于MCE组小鼠(P<0.01)。(2)3个运动组小鼠的OGTT-AUC和FPG水平均明显低于IRC组小鼠(P<0.01)，并且3个运动组小鼠的FPG接近正常水平(<6.8 mmol/L)。(3)MCE组和HAE组小鼠的FINS水平均明显低于IRC组小鼠(P<0.01)，MAE组小鼠的FINS水平也低于IRC组小鼠(P<0.05)，说明3种运动都改善了IR小鼠的高血糖和高胰岛素血症；3个运动组小鼠的OGTT-AUC、FPG水平和FINS水平均没有明显差异。
表 3 运动干预后各组小鼠的BW、FPG、OGTT-AUC和FINSTable 3. The BW, FPG, OGTT-AUC and FINS in mice after exercise分组 BW/g FPG/(mmol·L-1) OGTT-AUC FINS/(mU·L-1) IRC 31.45±2.37 8.43±0.84 19.37±1.56 9.66±1.37 MCE 28.69±2.01## 6.82±0.25## 15.23±1.01## 7.58±0.67## MAE 27.71±1.99## 6.73±0.15## 14.10±0.92## 7.70±0.13# HAE 26.24±1.54##†† 6.47±0.29## 15.28±0.60## 7.44±0.45## 注：与IRC组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；与MCE组相比：††表示P<0.01。 2.3 累积运动对IR小鼠心肌组织胶原纤维含量的影响
由表 4可知：(1)3个运动组小鼠心肌组织COLI、COLIII含量均明显低于IRC组小鼠(P<0.01)。3个运动组之间，MAE组小鼠心肌组织COLI含量明显高于MCE组(P<0.05)。(2)MCE组小鼠心肌组织COLI/COLIII明显低于IRC组(P<0.05)；3个运动组之间，MAE组小鼠心肌组织COLI/COLIII明显高于MCE组(P<0.05)，其余各组之间无明显差异。此外，本研究还检测了各组小鼠心肌组织中的α-SMA蛋白含量，发现各组小鼠心肌组织均没有表达α-SMA蛋白(数据未显示)。
表 4 运动干预后各组小鼠心肌组织胶原纤维含量Table 4. The content of myocardial collagen fibers in mice after exercise分组 COLI/(μg·L-1) COLIII/(μg·L-1) COLI/COLIII IRC 23.19±0.39 9.55±0.44 2.32±0.14 MCE 18.62±0.88## 7.98±0.40## 2.07±0.02# MAE 20.54±0.39##† 7.97±0.37## 2.29±0.12† HAE 19.18±0.61## 7.70±0.24## 2.20±0.02 注：与IRC组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；与MCE组相比：†表示P<0.05。 2.4 累积运动对IR小鼠心肌纤维化蛋白的影响
由图 2可知：运动干预8周后，MCE组和HAE组小鼠心肌组织TGF-β1、Smad3和CTGF蛋白表达均明显低于IRC组(P<0.01或P<0.05)，MAE组与IRC组无明显差异；3个运动组之间，MAE组小鼠心肌组织TGF-β1、Smad3和CTGF蛋白表达均明显高于MCE组(P<0.01)，HAE组小鼠心肌组织CTGF蛋白表达也明显高于MCE组(P<0.05)，HAE组小鼠心肌组织TGF-β1蛋白表达明显低于MAE组(P<0.05)。
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图 2 各组小鼠心肌组织TGF-β1、Smad3、CTGF蛋白的相对表达量Figure 2. Relative expression of TGF-β1, Smad3 and CTGF protein in myocardial tissue of each group3. 讨论
本研究利用高脂饲料喂养C57BL/6J小鼠10周[19]，成功建立IR小鼠模型；然后探究中等强度和大强度的累积运动对小鼠IR状态、心肌胶原纤维和心肌纤维化蛋白表达的作用，并在等运动量的前提下，对比了累积运动和持续运动对IR小鼠影响的差异，拟明确改善IR及相关疾病的适宜累积运动方案。
除遗传因素以外，肥胖是导致IR发生的主要因素[20]。运动可改善机体肥胖，增加游离脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)的清除能力，增强机体的糖、脂代谢能力，改善机体胰岛素敏感性。本研究结果显示：运动干预8周后，3个运动组小鼠的BW均明显低于IR安静对照组; 大强度累积运动组小鼠的BW明显低于中等强度持续运动组，说明大强度累积运动对降低IR小鼠BW的效果优于中等强度持续运动，这可能与大强度运动后的过量氧耗较高有关[21-23]。另外，本研究结果显示，运动干预8周后，中等强度和大强度累积运动组小鼠的OGTT-AUC、FPG水平和FINS水平明显低于IR安静对照组，且与中等强度持续运动组之间无明显差异，说明2种强度的累积运动均有效地改善了小鼠的IR和高胰岛素血症，并与中等强度持续运动具有相同的效果。
IR机体内心肌组织脂质积聚增多，引起心肌炎症和损伤，可导致心肌胶原纤维含量增加，诱导机体出现心肌纤维化等心肌病[24-27]。但有研究[28]指出，在小鼠体质量减轻后，高脂饮食诱导和转基因肥胖小鼠的心肌纤维化可出现一定程度的逆转，说明该疾病模型下的心肌纤维化是一个动态过程。本研究中，运动干预8周后，各组小鼠心肌组织内均未发现α-SMA蛋白的表达(数据未显示)，说明IR小鼠心肌纤维化可能处于反应性或修复性的早期阶段[29-30]。另外，3种运动均降低了IR小鼠心肌组织COLI、COLIII含量，但中等强度累积运动组小鼠心肌组织COLI含量仍然明显高于中等强度持续运动组，大强度累积运动组小鼠心肌组织COLI、COLIII含量与中等强度持续运动组没有明显差异，说明大强度累积运动的作用效果与中等强度持续运动相当，而中等强度累积运动的作用效果可能较差。
TGF-β1是一种多功能的细胞因子，可控制成纤维细胞的增殖、分化、迁移和细胞外基质的产生。TGF-β1与TGF-β Ⅱ型受体形成异聚体复合物后，磷酸化TGF-β Ⅰ型受体，并磷酸化最主要的受体调控型Smad(Receptor-Regulated Smad，R-Smad)蛋白——Smad3蛋白，与Smad4结合后产生效应，促进纤维化进程的发展。由本研究结果可知，大强度累积运动和中等强度持续运动均有效地降低了IR小鼠心肌组织TGF-β1和Smad3蛋白的表达，且2种运动之间没有明显的差异。说明大强度累积运动下调IR小鼠心肌纤维化通路TGF-β1和Smad3蛋白的作用效果与中等强度持续运动相当。CTGF是CCN蛋白家族成员，TGF-β1可通过Smads、PKC和AngⅡ/MEK/ERK等途径诱导成纤维细胞内的CTGF高表达[31-32]，促进组织纤维化持续发展[33]。本研究结果显示，运动干预8周后，大强度累积运动组小鼠心肌组织CTGF蛋白表达虽有改善，但仍然明显高于中等强度持续运动组小鼠。说明8周大强度累积运动虽然可以降低IR小鼠心肌组织CTGF蛋白表达，但可能不如中等强度持续运动的干预效果。另外，中等强度累积运动组小鼠心肌组织TGF-β1、Smad3和CTGF的蛋白表达均显著高于中等强度持续运动组，说明中等强度累积运动可能不足以抑制或下调IR小鼠心肌纤维化蛋白表达。
4. 结论
本研究以C57BL/6J小鼠为研究对象，通过高脂喂养将其诱导为IR小鼠模型，探究了不同强度的累积运动对小鼠IR状态和心肌胶原纤维及致心肌纤维化通路蛋白表达的影响。研究结果表明：长期中等强度和大强度累积运动可改善高脂饲料诱导的IR小鼠的IR状态，与中等强度持续运动具有相同的作用效果；长期大强度累积运动可改善IR小鼠心肌胶原纤维和心肌纤维化蛋白TGF-β1、Smad3的表达，与中等强度持续运动具有相同的作用效果；长期中等强度累积运动可改善IR小鼠心肌胶原纤维的表达，其作用效果较弱。
本研究以累积运动间断久坐行为，改善IR等代谢性疾病为初衷，探究了不同强度的累积运动对IR小鼠的治疗作用，探讨了累积运动改善IR引起的心肌纤维化的分子机制，为寻求合理、有效的久坐间断运动模式提供一定的理论支撑。但由于累积运动的组成变量较多，后续研究可进一步探讨不同的运动方式、不同的次间间隔时间或不同的单次运动时间等组成的累积运动的干预效果，为不同类型疾病和不同需求的人群提供更多可选择的运动方案。
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图 1 高脂饲料喂养对C57BL/6J小鼠OGTT的影响
Figure 1. Influence of OGTT by high-fat diet in C57BL/6J mice
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图 2 各组小鼠心肌组织TGF-β1、Smad3、CTGF蛋白的相对表达量
Figure 2. Relative expression of TGF-β1, Smad3 and CTGF protein in myocardial tissue of each group
表 1 小鼠运动干预方案
Table 1 The program of exercise intervention for mice
分组 运动速度/(m·min-1) 单次运动时间/min 重复次数 次间间隔时间/h MCE 11 50.0 1 / MAE 11 12.5 4 3 HAE 19 7.5 4 3 
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表 2 普通饲料或高脂饲料喂养后小鼠的BW和IR评价结果
Table 2 Mice's BW and IR model results after dietary intervention
分组 BW/g OGTT-AUC FPG/(mmol·L-1) FINS/(mU·L-1) QUICKI HOMA-IR NC 26.08±1.54 15.53±1.52 5.53±0.63 7.69±0.57 0.59±0.01 2.15±0.24 HFD 31.98±2.08** 23.13±2.11** 8.08±0.84** 10.39±1.44* 0.51±0.01** 4.00±0.26** 注：与NC组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01。
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表 3 运动干预后各组小鼠的BW、FPG、OGTT-AUC和FINS
Table 3 The BW, FPG, OGTT-AUC and FINS in mice after exercise
分组 BW/g FPG/(mmol·L-1) OGTT-AUC FINS/(mU·L-1) IRC 31.45±2.37 8.43±0.84 19.37±1.56 9.66±1.37 MCE 28.69±2.01## 6.82±0.25## 15.23±1.01## 7.58±0.67## MAE 27.71±1.99## 6.73±0.15## 14.10±0.92## 7.70±0.13# HAE 26.24±1.54##†† 6.47±0.29## 15.28±0.60## 7.44±0.45## 注：与IRC组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；与MCE组相比：††表示P<0.01。
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表 4 运动干预后各组小鼠心肌组织胶原纤维含量
Table 4 The content of myocardial collagen fibers in mice after exercise
分组 COLI/(μg·L-1) COLIII/(μg·L-1) COLI/COLIII IRC 23.19±0.39 9.55±0.44 2.32±0.14 MCE 18.62±0.88## 7.98±0.40## 2.07±0.02# MAE 20.54±0.39##† 7.97±0.37## 2.29±0.12† HAE 19.18±0.61## 7.70±0.24## 2.20±0.02 注：与IRC组相比：#表示P<0.05，##表示P<0.01；与MCE组相比：†表示P<0.05。
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