Macrophage's Promotion of Cervical Cancer Cell Resistance to SN-38
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摘要: 通过GDSC在线软件，分析了SN-38在数据库中8种宫颈癌细胞系对310多种化疗药的半抑制质量浓度(IC50)Z分数值，并选取HPV-18阳性HeLa细胞、HPV-16阳性SiHa和CaSki细胞以及HPV阴性C-33A细胞，经过SN-38处理24、48 h，通过CCK8试验检测了细胞活力来探究巨噬细胞是否介导宫颈癌细胞对SN-38抵抗. THP1被HeLa和SiHa细胞诱导成肿瘤相关巨噬细胞，通过CCK8试验探讨巨噬细胞在宫颈癌细胞对SN-38敏感性中的作用. 结果显示：CaSki、ME-180、HT-3、C-33A对SN-38极敏感，HeLa和SiHa对SN-38敏感，而CAL-39对SN-38不敏感；CaSki和C-33A的IC50值相对于HeLa和SiHa更低，表明CaSki和C-33A对SN-38更敏感；巨噬细胞显著抑制SN-38对HeLa和SiHa细胞的杀伤. 这些结果表明了肿瘤相关巨噬细胞促进宫颈癌细胞对SN-38抵抗.Abstract: GDSC (Genomics of Drug Sensitivity in Cancer) online database was analyzed and the IC50 Z Score values of 8 cervical cancer cell lines under more than 310 chemotherapy drugs were obtained. Then HPV-18 positive HeLa cells, HPV-16 positive SiHa and CaSki cells and HPV negative C-33A cells were treated with SN-38 for 24 and 48 hours and the cell viability was detected with CCK8 experiment. Finally, THP1 cells were induced into tumor-associated macrophages (TAM) to explore the role of TAM in the sensitivity of cervical cancer cells to SN-38. The results showed that CaSki, ME-180, HT-3 and C-33A were very sensitive to SN-38, HeLa and SiHa were relatively sensitive to SN-38, and CAL-39 was not sensitive to SN-38. In addition, IC50 values of CaSki and C-33A were lower than those of HeLa and SiHa, indicating that CaSki and C-33A were more sensitive to SN-38. TAM promoted HeLa and SiHa cell resistance to SN-38. In conclusion, the results suggested that TAM promoted the resistance of cervical cancer cells to SN-38.
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Keywords:
- macrophages /
- cervical cancer /
- SN-38
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宫颈癌是导致女性癌症死亡的主要原因之一. 在世界范围内，宫颈癌是女性中第四大最常见的恶性肿瘤，该疾病对妇女生命安全与健康构成了严重威胁. 致癌性人类乳头瘤病毒(HPV)类型持续感染是引发宫颈癌发生发展的主要原因[1-2]. 此外，遗传因素、环境因素及原癌基因的突变等非HPV病毒感染也可能会发展为宫颈癌[3]. 现阶段，对于宫颈癌的治疗取决于诊断时的疾病程度和当地可获得的资源，可能涉及化疗、放疗以及子宫切除手术等方式.
SN-38是伊立替康盐酸盐(CPT-11)的一种活性代谢物，能够抑制DNA拓扑异构酶I及DNA合成，并且造成频繁的DNA单链断裂，是临床上常用的治疗肿瘤化疗药[4]. 已有研究表明：SN-38在具有不同转移潜能的结肠癌细胞系中，能抑制细胞增殖及转移, 与自噬抑制剂氯喹联合使用能够显著降低结肠癌细胞的活性[5-7]，并且能抑制胰腺癌、胃癌及三阴性乳腺癌进展，增加患者存活率[8-10]. 此外，对宫颈癌细胞的研究[11]表明：SN-38可以通过p53途径诱导HeLa和SiHa细胞凋亡，与顺铂或奈达铂联合使用情况下能达到很高的抗肿瘤功效，并对复发性宫颈癌患者也有一定程度的缓解[12-13]. 然而，在宫颈癌治疗的过程中，患者对SN-38不敏感或在治疗过程中产生耐药性是造成复发转移、预后差的重要因素. 因此，研究宫颈癌化疗耐药的相关机制, 对克服宫颈癌患者的不良预后以及延长患者生存期具有重要意义.
巨噬细胞(MΦ)在实体瘤中所占比例高达30%~50%，这也充分说明了巨噬细胞在肿瘤发生、发展、侵袭以及转移过程中发挥着重要作用. 此外，巨噬细胞还能够抑制多种常规治疗(包括化疗、放疗)的效果[14-15]. 越来越多的证据表明：巨噬细胞与宫颈癌化疗耐药及预后不良紧密相关. 然而，巨噬细胞促进宫颈癌细胞抵抗SN-38的研究尚未报道. 本研究旨在探讨肿瘤相关的巨噬细胞在宫颈癌细胞对SN-38敏感性中的作用，为临床宫颈癌治疗提供新的理论依据.
1. 材料与方法
1.1 试剂
佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-aceteat, PMA)(货号：P1585；工作质量浓度：20 ng/mL)，DMSO购买于Sigma公司；CCK8检测试剂盒，胰蛋白酶消化液购买于Thermo Scientific公司；RNAiso Plus购买于TaKaRa公司；逆转录试剂盒ReverTra Ace qPCR RT Kit和SYBR Green购买于TOYOBO公司.
1.2 细胞培养
人宫颈癌细胞系HeLa、CaSki、C-33A和SiHa(购于中科院上海细胞库)置于含10%胎牛血清(Gbico)的DMEM培养基中，THP-1置于含10%胎牛血清的1640培养基中，37 ℃、5%CO2、饱和湿度的细胞培养箱中常规培养，经检测无支原体污染.
1.3 THP-1诱导分化为巨噬细胞
将1×106个人源单核细胞THP-1种于6孔板，每孔添加PMA使其终质量浓度为20 ng/mL，培养72 h后去除未贴壁细胞，贴壁细胞即为巨噬细胞[16].
1.4 细胞增殖检测
取对数生长期细胞用胰酶消化后，按照每孔200 μL细胞悬液含10 000个细胞的密度接种于96孔板中. 细胞在37 ℃、5%CO2培养箱中培养，待完全贴壁后(至少8 h)，每孔补加SN-38使其终质量浓度分别为0、0.1、0.2、0.4、0.8 μg/mL. 肿瘤相关巨噬细胞条件性培养液和新鲜DMEM按照1 ∶ 1的比例添加到宫颈癌细胞中. 同时设空白对照组(没有细胞，仅有等体积培养基). 待细胞培养至24、48 h，按照CCK-8检测试剂盒说明书步骤完成细胞增殖检测. 简单的流程如下：试验中止前4 h加入CCK-8液20 μL，放入培养箱中继续培养，每隔1 h在酶联检测仪上检测450 nm波长下每孔的OD (Optical Density, OD)值，根据公式求出细胞活力. 细胞活力(Cell Viability)=[(试验组)-(空白对照组)]/[(对照组)-(空白对照组)][17].
1.5 荧光定量PCR
THP-1通过PMA刺激诱导分化为巨噬细胞. 将巨噬细胞与对SN-38相对不敏感的HeLa和SiHa细胞共培养，通过荧光定量PCR检测巨噬细胞中HLA-DR、CD80、CD206、CD163和ARG1的mRNA水平. 按照制造商的说明，用RNAiso Plus提取总RNA. 然后按照逆转录试剂盒操作步骤将获取的总RNA反转录成cDNA. 按照SYBR Green PCR试剂盒试验步骤在CFX ConnectTM实时系统上检测HLA-DR、CD80、CD206、ARG1和CD163 的表达. 并根据2-△△Ct算法计算倍数变化. β-Actin作为内参. 表 1列出了用于PCR试验中使用的引物.
表 1 引物的名称和序列Table 1. The names and sequences of the primers基因名 引物方向 引物序列(5’-3’) HLA-DR Forward AGTCCCTGTGCTAGGATTTTTCA HLA-DR Reverse ACATAAACTCGCCTGATTGGTC CD80 Forward AAACTCGCATCTACTGGCAAA CD80 Reverse GGTTCTTGTACTCGGGCCATA CD206 Forward AAGGCGGTGACCTCACAAG CD206 Reverse AAAGTCCAATTCCTCGATGGTG ARG1 Forward CGCCAAGTCCAGAACCATAGG ARG1 Reverse TCTCAATACTGTAGGGCCTTCTT CD163 Forward ACATAGATCATGCATCTGTCATTTG CD163 Reverse CATTCTCCTTGGAATCTCACTTCTA β-Actin Forward CATGTACGTTGCTATCCAGGC β-Actin Reverse CTCCTTAATGTCACGCACGAT 1.6 分析宫颈癌细胞系对药物敏感性
通过在线软件Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC)(https://www.cancerrxgene.org/celllines)[18]，分析数据库中8种宫颈癌细胞系对310多种化疗药或小分子靶向药的敏感性. Dataset选择GDSC1.
1.7 统计学分析
试验数据均采用SPSS16.0软件进行统计学分析，所有试验均独立重复3次，计量资料采用平均值±标准差表示，数据的比较分析采取student’t检验分析，P < 0.05为差异有统计学意义[19].
2. 结果与分析
2.1 宫颈癌细胞系对化疗药的敏感性分析
为了评估不同宫颈癌细胞系对临床化疗药的敏感性，通过GDSC在线软件，分析了数据库中所有宫颈癌细胞系(共8种，分别是HeLa、DoTc2-4510、CaSki、HT-3、CAL-39、C-33A、ME-180和SiHa)对310多种化疗药敏感性数据. 结果如图 1所示，横坐标代表不同种类药物，纵坐标指示的是将各药物的半抑制质量浓度(IC50)值进行Z分数(Z-score)数据标准化后的值，蓝色箭头所指的是SN-38代表的数值点. IC50 Z-score越小，代表该药物在这种癌细胞中的半抑制质量浓度越低，即癌细胞对药物越敏感. 从结果(图 1)可以看出：CaSki和C-33A细胞对大多数化疗药都具有很高的敏感性，而SiHa细胞对少数化疗药敏感.
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图 1 宫颈癌细胞系对化疗药的敏感性注：蓝色箭头所指的是SN-38代表的数值点，每个点的横坐标代表300多种不同种类药物(具体药物名称见GDSC数据库)，每个点的纵坐标指示的是将各药物的半抑制质量浓度(IC50)值进行Z分数(Z-score)数据标准化后的值.Figure 1. The sensitivity of cervical cancer cell to chemotherapy drugs2.2 宫颈癌细胞系对SN-38的敏感性分析
本研究通过分析以上8个细胞系和310多种药物，发现SN-38在HeLa、CaSki、ME-180、HT-3、C-33A和SiHa细胞中的IC50 Z-score都很小. IC50 Z-score小于-1.5大于-2代表癌细胞对该药物敏感，小于-2代表极敏感. 本研究(图 2)发现：CaSki、ME-180、HT-3、C-33A对SN-38都极为敏感. HeLa和SiHa这2种宫颈癌细胞系对SN-38敏感(图 2). 而CAL-39对SN-38最不敏感.
2.3 SN-38对宫颈癌细胞系增殖的影响
为了进一步探讨SN-38对不同类型宫颈癌细胞系增殖的影响，选取了HPV-18阳性HeLa细胞、HPV-16阳性SiHa和CaSki细胞，以及HPV阴性C-33A细胞作为研究的细胞模型，在0、0.1、0.2、0.4、0.8 μg/mL的SN-38作用细胞24、48 h后，完成CCK8试验检测细胞活力(图 3). 结果显示：在加入SN-38的24 h后(图 3A)，随着药物质量浓度的增加，细胞活力逐渐减弱，除SiHa细胞在SN-38质量浓度大于0.4 μg/mL才有显著性差异外，HeLa、CaSki和C-33A细胞在SN-38质量浓度大于0.2 μg/mL时就都具有显著性差异；HeLa和SiHa细胞相对于CaSki及C-33A细胞对于SN-38有一定程度的抵抗性. 对SN-38在这4种宫颈癌细胞系的IC50分析(图 4)发现：HeLa和SiHa细胞的IC50明显大于CaSki和C-33A细胞. 同样，在加入SN-38的48 h后(图 3B)，细胞活力显著减弱，HeLa和SiHa细胞相对于CaSki及C-33A细胞对SN-38具有较强的抵抗性，并且HeLa和SiHa细胞对于SN-38的IC50也明显大于CaSki及C-33A细胞(图 4). 以上试验结果表明：CaSki和C-33A相对于HeLa和SiHa细胞对SN-38更敏感，与数据库分析的结果一致.
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图 3 HeLa、CaSki、C-33A和SiHa细胞加入SN-38 24、48 h后的细胞活力注: 数据表示为平均值±标准差，*P < 0.05，* *P < 0.01，下图同.Figure 3. The cell viability of HeLa, CaSki, C-33A and SiHa treated with SN-38 for 24 h and 48 h![]()
图 4 在HeLa、CaSki、C-33A和SiHa细胞加入SN-38 24、48 h的IC50Figure 4. The IC50 of HeLa, CaSki, C-33A and SiHa were treated with SN-38 for 24 h and 48 h2.4 宫颈癌细胞系诱导巨噬细胞成肿瘤相关巨噬细胞的研究
以上的研究结果表明宫颈癌细胞系对SN-38普遍比较敏感，然而SN-38在临床上对宫颈癌病人的治疗效果却不是很理想，其中的原因尚不清楚. 已有报导[20]表明肿瘤相关巨噬细胞能够普遍增强癌细胞对化疗药物的抵抗. 因此，本研究检测是否肿瘤相关巨噬细胞增强了宫颈癌细胞对SN-38的抵抗. 图 5A显示：与对照组相比，在巨噬细胞与HeLa细胞共培养后，巨噬细胞中促炎性相关基因HLA-DR和CD80的mRNA水平明显下降，而抑炎性相关基因CD206、CD163和ARG1的mRNA水平显著升高. 同样，在巨噬细胞与SiHa细胞共培养后，能明显下调巨噬细胞中HLA-DR和CD80的mRNA水平，上调CD206、CD163和ARG1的mRNA水平(图 5B). 以上结果说明，HeLa和SiHa细胞诱导巨噬细胞向M2型极化. M2型极化是肿瘤相关巨噬细胞的一个重要的特征，以上结果表明HeLa和SiHa细胞成功诱导THP-1巨噬细胞成为肿瘤相关巨噬细胞.
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图 5 宫颈癌细胞与巨噬细胞共培养48 h后巨噬细胞中HLA-DR、CD80、CD206、CD163和ARG1的mRNA水平Figure 5. The levels of HLA-DR, CD80, CD206, CD163 and ARG1 in macrophages cocultured with cervical cancer cells for 48 h2.5 肿瘤相关巨噬细胞对宫颈癌细胞抵抗SN-38的影响
将THP1来源的巨噬细胞诱导分化为M2型肿瘤相关巨噬细胞之后，收集肿瘤相关巨噬细胞上清液培养联合SN-38处理相对不敏感的HeLa和SiHa细胞，通过CCK-8试验检测了细胞的增殖能力. 将肿瘤相关巨噬细胞条件性培养液作用HeLa细胞24、48 h后，细胞活力相对于对照组略有增加(图 6A)，但差异不具有统计学意义(P > 0.05). 在加入不同质量浓度SN-38后，能显著抑制HeLa细胞增殖，然而在添加肿瘤相关巨噬细胞条件性培养液组能够显著缓解SN-38对细胞活力的抑制作用. 同样，在SiHa细胞中也观察到相同的结果. SN-38能够显著降低SiHa细胞活力，而肿瘤相关巨噬细胞条件性培养液能够在很大程度上减弱SN-38对SiHa细胞活力的抑制作用(图 6B). 以上结果说明肿瘤相关巨噬细胞促进宫颈癌细胞对SN-38抵抗.
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图 6 宫颈癌细胞经巨噬细胞条件培养液(CM)处理，同时加入SN-38处理24、48 h后的细胞活力Figure 6. The viability of cervical cancer cells when treated with condition media of macrophages and SN-38 for 24 and 48 h3. 讨论
巨噬细胞主要参与肿瘤微环境中的炎症反应，根据其表型可分为M1型与M2型. M1型巨噬细胞表面会高表达HLA-DR、CD80和CD86，在肿瘤微环境释放促炎性因子IL-6、IL-1β和TNF-α等，进而将肿瘤细胞杀伤. M2型巨噬细胞会高表达ARG1、CD163和CD206等，可分泌免疫抑制因子IL-10、TGF-β、和VEGF等，促进肿瘤细胞生长、转移、免疫抑制及化疗抵抗[21]. 近年来，人们对宫颈癌中巨噬细胞的研究较多，并且临床病理和试验研究均表明：肿瘤相关巨噬细胞在宫颈癌的进展中起关键作用[22]. 本研究发现巨噬细胞促进了宫颈癌细胞对SN-38的抵抗，因而靶向巨噬细胞及其与宫颈癌之间的联系可以作为宫颈癌治疗的潜在靶点，但没有深入探究机制. 因此，接下来需要进一步去探索巨噬细胞促进宫颈癌细胞抵抗SN-38的分子机制.
PI3K/Akt信号通路在宫颈癌细胞增殖、侵袭的过程中起着重要作用[23]. 一些抗肿瘤药物的使用能明显抑制宫颈癌细胞PI3K/Akt信号进而阻滞细胞周期，触发细胞凋亡[24]. 在宫颈癌细胞系已表明：SN-38下调了p-Akt的蛋白表达，并上调了p53和p21的蛋白表达. 将Akt在宫颈癌细胞系中过表达会导致SN-38诱导的细胞凋亡明显减少，这表明Akt信号在宫颈癌抵抗SN-38的过程中起重要作用[11]. 研究表明：肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤抵抗化疗过程，会分泌14-3-3ζ蛋白，可激活胰腺癌中Akt信号，促进胰腺癌化学耐药性[25]. 在乳腺癌中研究发现：肿瘤相关的巨噬细胞分泌CCL2，通过激活乳腺癌中PI3K/Akt/mTOR信号诱导他莫昔芬耐药[26]. 另外，巨噬细胞分泌的CCL12激活PI3K/Akt信号赋予大肠癌对5-氟尿嘧啶抗性[27]. 这些结果表明巨噬细胞很可能是通过增强了宫颈癌细胞中的Akt信号降低其对SN-38的敏感性.
4. 结论
本研究发现CaSki、ME-180、HT-3、C-33A对SN-38都极敏感，HeLa和SiHa对SN-38敏感，而CAL-39对SN-38不敏感. 巨噬细胞显著抑制HeLa和SiHa宫颈癌细胞对SN-38的敏感性. 总之，本研究发现巨噬细胞能够降低宫颈癌细胞对SN-38的敏感性.
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图 1 宫颈癌细胞系对化疗药的敏感性
注：蓝色箭头所指的是SN-38代表的数值点，每个点的横坐标代表300多种不同种类药物(具体药物名称见GDSC数据库)，每个点的纵坐标指示的是将各药物的半抑制质量浓度(IC50)值进行Z分数(Z-score)数据标准化后的值.
Figure 1. The sensitivity of cervical cancer cell to chemotherapy drugs
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图 3 HeLa、CaSki、C-33A和SiHa细胞加入SN-38 24、48 h后的细胞活力
注: 数据表示为平均值±标准差，*P < 0.05，* *P < 0.01，下图同.
Figure 3. The cell viability of HeLa, CaSki, C-33A and SiHa treated with SN-38 for 24 h and 48 h
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图 4 在HeLa、CaSki、C-33A和SiHa细胞加入SN-38 24、48 h的IC50
Figure 4. The IC50 of HeLa, CaSki, C-33A and SiHa were treated with SN-38 for 24 h and 48 h
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图 5 宫颈癌细胞与巨噬细胞共培养48 h后巨噬细胞中HLA-DR、CD80、CD206、CD163和ARG1的mRNA水平
Figure 5. The levels of HLA-DR, CD80, CD206, CD163 and ARG1 in macrophages cocultured with cervical cancer cells for 48 h
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图 6 宫颈癌细胞经巨噬细胞条件培养液(CM)处理，同时加入SN-38处理24、48 h后的细胞活力
Figure 6. The viability of cervical cancer cells when treated with condition media of macrophages and SN-38 for 24 and 48 h
表 1 引物的名称和序列
Table 1 The names and sequences of the primers
基因名 引物方向 引物序列(5’-3’) HLA-DR Forward AGTCCCTGTGCTAGGATTTTTCA HLA-DR Reverse ACATAAACTCGCCTGATTGGTC CD80 Forward AAACTCGCATCTACTGGCAAA CD80 Reverse GGTTCTTGTACTCGGGCCATA CD206 Forward AAGGCGGTGACCTCACAAG CD206 Reverse AAAGTCCAATTCCTCGATGGTG ARG1 Forward CGCCAAGTCCAGAACCATAGG ARG1 Reverse TCTCAATACTGTAGGGCCTTCTT CD163 Forward ACATAGATCATGCATCTGTCATTTG CD163 Reverse CATTCTCCTTGGAATCTCACTTCTA β-Actin Forward CATGTACGTTGCTATCCAGGC β-Actin Reverse CTCCTTAATGTCACGCACGAT 
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